Infolge der Ausrottung der Metroids kollabiert das Ökosystem des Planeten SR388, da sich die X-Parasiten ohne ihre "natürlichen" Feinde nun ungestört vermehren können. Es wird eine Forschungsstation im Orbit des Planeten installiert und Samus Aran dorthin entsandt. Auf einer Expedition wird sie von einem X-Parasiten befallen. Der X-Parasit hat die Eigenschaft sowohl mentale, als auch physische Charakteristika seines Wirtes zu kopieren. Nach Vollendung des parasitären Befalls stirbt der Wirt in der Regel. Auch Samus stirbt fast daran und kann nur durch eine Injektion von Metroid-Zellen gerettet werden. Sie wird anschliessend auf die Forschungsstation zurückgeschickt, um eine Explosion zu untersuchen...
Das Spiel ist in 6 Hauptsektoren unterteilt, die alle erkundet werden müssen.
