Nemesis ist der erste Eintrag in der langjährigen Gradius-Reihe auf dem Game Boy. Sein Side-Scrolling-Shoot'em-Up-Gameplay folgt genau der Vorlage der Serie. Die Spieler steuern die Vic Viper durch fünf Levels, die meisten basieren auf Levels in früheren Einträgen, für eine Art "grösste Hits" der Serie. Es gibt ein Höhlenlevel (wie in Level 1 des ursprünglichen Gradius), die obligatorische Moai-Stufe, ein Gigeresque-organisches Level, einen Friedhof (ähnlich den Bonusstufen in der MSX- und PC-Engine-Version des ursprünglichen Gradius) und eine High-Tech Base. Neben dem klassischen Kernschiff im ersten Level sind alle Bossgegner komplett neu.
Das zyklische Gradius-Power-Up-System wird hier wiederverwendet: gesammelte Power-Ups rücken den Leistungsmesser vor, der jederzeit aktiviert werden kann, um den hervorgehobenen Gegenstand zu erhalten. Das Line-Up umfasst die klassische Auswahl an Speedups, Raketen, Doppelschüssen, Lasern, Optionssatelliten und Kraftfeldern.
Das Spiel ermöglicht es den Spielern, in einem der fünf Level zu beginnen und sogar die Anzahl der Leben auf maximal 99 einzustellen.
