Alien-Wissenschaftler arbeiten daran, die Erde zu übernehmen, und haben bereits die geheime Militärbasis Area 51 besetzt. Aber sie wissen nicht, dass Duke Nukem zurück ist und sich um ihren Fall kümmert, und er wird um die Welt reisen, von Ägypten bis Australien , um sicherzustellen, dass er auf jeden dieser Widerlinge geschossen, eingefroren und/oder zertrampelt wird; und schnapp dir ein paar Mädchen, wenn er schon dabei ist.
Es gibt 19 Stufen, die abgeschlossen werden müssen, jede mit ihren eigenen Geheimnissen und farbigen Schlüsselkarten, ganz zu schweigen von den bösen Aliens selbst. Einige der klassischen Waffen sind drin, zum Beispiel der Schrumpfstrahl und der Gefrierschrank. Und auch einige alte Schurken sind dabei, wie der allzeit beliebte Pig Cop.
Für den Multiplayer-Deathmatch-Modus können bis zu 4 GBAs miteinander verbunden werden, aber jeder Spieler muss sein eigenes Game-Modul haben.
